Olezarsen é um oligonucleotídeo antisense que inibe a síntese hepática de apolipoproteína C-III, promovendo redução significativa dos níveis de triglicerídeos em pacientes com hipertrigliceridemia grave (≥500 mg/dL) e síndrome de quilomicronemia familiar (FCS).[1][2] Nos estudos de fase 3 (CORE-TIMI 72a, CORE2-TIMI 72b e Balance), olezarsen administrado mensalmente (50 mg ou 80 mg) reduziu os triglicerídeos em até 72% em relação ao placebo, com efeito superior ao de terapias convencionais como fibratos e ômega-3, que têm impacto modesto e não demonstraram redução do risco de pancreatite.[1][2]

Olezarsen também demonstrou redução do risco de pancreatite aguda: nos estudos, a incidência de pancreatite foi 85% menor com olezarsen em comparação ao placebo (razão de taxas de 0,15; IC 95%: 0,05–0,40; p<0,001), com número necessário para tratar (NNT) de 20 em um ano para prevenir um episódio, e NNT de 4 em pacientes de alto risco (triglicerídeos ≥880 mg/dL e história de pancreatite).[1] Em pacientes com FCS, a redução de episódios de pancreatite foi semelhante (razão de taxas de 0,12; IC 95%: 0,02–0,66).[2]

Olezarsen está aprovado nos EUA pela FDA para uso em adultos com FCS como adjuvante à dieta.[2][3] Os eventos adversos mais comuns incluem elevação de enzimas hepáticas, trombocitopenia dose-dependente e aumento da fração de gordura hepática, especialmente com doses de 80 mg.[1][2]

Em resumo, olezarsen é uma opção eficaz para o manejo da hipertrigliceridemia grave, com evidência robusta de redução do risco de pancreatite aguda, especialmente em pacientes com FCS ou histórico de pancreatite, e já aprovado pela FDA para essa indicação.[1][2][3]

Referências

1. Olezarsen for Managing Severe Hypertriglyceridemia and Pancreatitis Risk. Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al. The New England Journal of Medicine. 2025;. doi:10.1056/NEJMoa2512761.
2. Olezarsen, Acute Pancreatitis, and Familial Chylomicronemia Syndrome. Stroes ESG, Alexander VJ, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. The New England Journal of Medicine. 2024;390(19):1781-1792. doi:10.1056/NEJMoa2400201.
3. Olezarsen Reduces All-Cause Health Services Utilization and Improves the Treatment Experience of Patients With Familial Chylomicronemia Syndrome. Sikora Kessler A, Vera-Llonch M, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2025;:S1933-2874(25)00547-1. doi:10.1016/j.jacl.2025.12.018.

Qual a segurança de uso a longo prazo de Olezarsen?

Os dados de segurança a longo prazo de olezarsen, especialmente em relação à trombocitopenia, alterações de enzimas hepáticas e acúmulo de gordura hepática, são baseados em estudos clínicos de até 12 meses em pacientes com hipertrigliceridemia grave e síndrome de quilomicronemia familiar.

Trombocitopenia: Olezarsen pode causar redução dose-dependente na contagem de plaquetas, mais frequente com a dose de 80 mg. Plaquetas <100.000/μL ocorreram em até 2,3% dos pacientes tratados, sendo mais comum com 80 mg do que com 50 mg ou placebo (P=0,03 para 80 mg vs. placebo). Casos de plaquetas <75.000/μL foram raros (<1%), e não houve episódios de trombocitopenia grave (<50.000/μL) ou necessidade de interrupção do tratamento por esse motivo.[1][2][3]

Alterações de enzimas hepáticas: Elevações leves de ALT/AST acima do limite superior da normalidade são mais frequentes com olezarsen (até 54,9% com 80 mg), mas elevações ≥3x ULN são incomuns (6,9% com 80 mg; 2,6% com 50 mg; 2,0% com placebo). Elevações ≥5x ULN são raras e não houve casos que cumprissem os critérios de Hy’s law, indicando ausência de hepatotoxicidade grave. Não foram observadas correlações entre elevação de enzimas hepáticas e aumento da fração de gordura hepática.[1][2][3]

Acúmulo de gordura hepática: Olezarsen induz aumento dose-dependente da fração de gordura hepática, especialmente com 80 mg, mas o significado clínico desse achado permanece incerto. Não houve associação entre esse aumento e elevações de ALT/AST, e o impacto a longo prazo está sendo avaliado em estudos de extensão.[1]

Em resumo, olezarsen apresenta perfil de segurança favorável, com trombocitopenia e elevação de enzimas hepáticas geralmente leves e reversíveis, e aumento da gordura hepática sem evidência de hepatotoxicidade grave em até 12 meses de uso.[1][2][3]

Referências:

1. Olezarsen for Managing Severe Hypertriglyceridemia and Pancreatitis Risk. Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al. The New England Journal of Medicine. 2025;. doi:10.1056/NEJMoa2512761.
2. Targeting APOC3 with Olezarsen in Moderate Hypertriglyceridemia. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. The New England Journal of Medicine. 2025;393(13):1279-1291. doi:10.1056/NEJMoa2507227.
3. Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. The New England Journal of Medicine. 2024;390(19):1770-1780. doi:10.1056/NEJMoa2402309.